1661年（清顺治十八年，永历十五年），顺治帝崩，皇三子康熙帝继位；郑氏降将黄梧向当权者鳌拜建议“平贼五策”，内容包括长达20年的迁界令，自山东至广东沿海二十里，断绝郑成功的经贸财源；毁沿海船只，寸板不许下水；同时斩成功之父郑芝龙于宁古塔流徙处（一说斩于北京菜市口，元代以来的刑场）；挖郑氏祖坟；移驻投诚官兵，分垦荒地。
郑成功接连听闻噩耗，加上在台将士水土不服人心惶惶，其子郑经又在澎湖与四弟的乳母私通，使得郑成功内外交逼，于1662年（清康熙元年，永历十六年）五月初八急病而亡，死前大喊：“我无面目见先帝于地下”，抓破脸面而死，年仅39岁。然而根据夏琳《闽海纪要》和江日升《外志》的记载，郑成功病情一开始并不严重，还能看书、观台、饮酒，有人认为可能是被下毒害死。
李光地《榕村语录续集》提到：“马信荐一医生以为中暑，投以凉剂，是晚而殂”（据江日升《外志》的记载，其死期距成功去世也不过5天）。夏琳《闽海纪要》中记载郑成功临终前都督洪秉诚调药以进，被成功投之于地，然后成功“顿足抚膺，大呼而殂”。林时对《荷锸丛谈》中说成功“骤发颠狂”，“咬尽手指死”。
据《县志》记载：“当国姓公卧病的当初，五月初二早，忽天昏地暗，黄蜂大作，初三更风雨交加，台江及安平外海波浪冲天，继而雷震电闪，如山崩地裂，……初五日，天平雨晴了，初八日，国姓爷归天。”
郑成功死后，儿子郑经自金门发动军事，自称延平王（郡王爵位本非世袭），打败了控制的郑成功之弟郑世袭，在台即位。然后改东都明京为东宁；他依陈永华之议，移植明朝中央官制，仍奉已死的永历帝正朔，成为了南明抗清的最后根据地。
1680年（康熙十九年），郑经及陈永华先后死去，权臣冯锡范拥郑经幼子郑克塽继位；后施琅领清军攻克澎湖，郑克塽乃于1683年（康熙二十二年）降清。总计郑氏政权统治只有23年的时间而已；1684年（康熙二十三年）4月，正式纳入大清帝国版图，隶属福建省，设府，辖县，凤山县与诸罗县。